ARIA-PredictDonanemab (Kisunla®)

Riesgo de cada subtipo de ARIA según ensayos de donanemab, ficha técnica UE y SEN 2026

Perfil del paciente

Basal

ε2/ε4 y ε3/ε4 son heterocigotos; ε2/ε2, ε2/ε3 y ε3/ε3, no portadores.

Otros criterios del perfilmarcar si se cumple

Notas clínicas y definiciones sobre criterios del perfil
Síndrome de Down / mutaciones causales de EA (APP, PSEN1, PSEN2) (AUR 2025): Sobreexpresión del gen de la proteína precursora amiloide (APP) con depósito amiloide vascular masivo, angiopatía amiloide cerebral grave y riesgo extremo de hemorragias cerebrales devastadoras.
Enfermedad médica o psiquiátrica concomitante (SEN 2026): Comorbilidad sistémica inestable, expectativa de vida reducida (< 2–3 años), insuficiencia orgánica grave o trastorno neuropsiquiátrico que comprometa la seguridad, el cumplimiento terapéutico, las RM seriadas o la detección temprana de síntomas.
RM no viable (FT CIMA/EMA): Marcapasos o dispositivos no RM-compatibles, implantes ferromagnéticos, claustrofobia severa refractaria. La tomografía computarizada (TC) NO sustituye a la RM: carece de sensibilidad para detectar ARIA-E incipiente y microhemorragias corticales.
Hipersensibilidad (FT sección 4.3): Antecedente de anafilaxia o reacción alérgica grave al principio activo (donanemab) o a alguno de sus excipientes (L-histidina, hidrocloruro de L-histidina monohidrato, sacarosa, polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables).

Neuroimagen basal

RM T2* / FLAIR · PET
1. Resonancia Magnética: Secuencias de susceptibilidad y sangrado (T2* GRE / SWI)

Focos hipointensos ≤ 10 mm en parénquima cortical o subcortical.

Depósito curvilíneo de hemosiderina en leptomeninges o convexidad cerebral.

2. Resonancia Magnética: Secuencias parenquimatosas y sustancia blanca (T2-FLAIR)

Fazekas 3 refleja daño microvascular isquémico subcortical confluente severo.

3. Tomografía por Emisión de Positrones (PET) de amiloide: Carga cuantitativa

OR frente a < 74 CL en Zimmer 2025. Sin dato cuantitativo se promedian los terciles de la población del ensayo (media ≈ 104 CL).

Otros hallazgos en la RM basalmarcar si hay

Notas clínicas sobre hallazgos de neuroimagen (Boston 2.0, lagunas, tumores)
Otros signos de angiopatía amiloide cerebral (CAA, criterios Boston 2.0): Además de microhemorragias estrictamente lobares y siderosis superficial cortical, incluye antecedentes de hemorragia lobar sintomática previa, hiperintensidades de sustancia blanca multispot y espacios perivasculares dilatados en centrum semiovale (FT sección 4.4, SEN 2026).
Infartos lacunares (no lagunas): Lesiones isquémicas cavitadas subcorticales crónicas de 3 a 15 mm en ganglios basales, cápsula interna o sustancia blanca profunda. Más de 2 infartos lacunares denotan arteriolopatía cerebral severa y contraindican el inicio (SEN 2026).
Tumores y lesiones vasculares: Exclusión de neoplasias del SNC de alto o bajo grado, metástasis, aneurismas saculares no clipados y malformaciones arteriovenosas. Se autorizan únicamente lesiones benignas incidentales estables y sin riesgo hemorrágico, tales como meningiomas asintomáticos < 3 cm o quistes aracnoideos/coloides no obstructivos (SEN 2026, AUR 2025).

Características clínicas basales

PAM –
Presión Arterial Media (PAM) en el modelo

Fórmula: PAM = (PAS + 2×PAD) / 3. Estratos de Zimmer 2025: < 93 mmHg (referencia), 93–< 107 mmHg (OR 1,39), ≥ 107 mmHg (OR 1,73). Asociación estadística en análisis post hoc, no relación causal demostrada.

Comorbilidad y tratamientos concomitantesmarcar si hay

Antiagregación en monoterapia (AAS o clopidogrel) permitida (SEN 2026). Las casillas en ámbar señalan situaciones sin datos suficientes en ensayos clínicos y requieren prudencia y juicio clínico individualizado (FT 4.6, SEN 2026).

Régimen de infusión

Riesgo de cada subtipo de ARIA

Regresión Zimmer 2025 calibrada según ficha técnica Kisunla® (CIMA/EMA)

×1,00

Cualquier ARIA (E o H) · ver gráfica ↗–
ARIA-E · edema vasogénico o efusión sulcal · ver gráfica ↗58 % del primer episodio en las 3 primeras dosis–

Leve< 5 cm, 1 zona–
Moderada5–10 cm o > 1 zona–
Grave> 10 cm, edema giral–
Sintomática – ↗ Clínicamente grave –
ARIA-H · microhemorragias y siderosis · ver gráfica ↗Secuencias T2* GRE o SWI–

Leve≤ 4 MH o 1 área–
Moderada5–9 MH o 2 áreas–
Grave≥ 10 MH o > 2 áreas–
Microhemorragiascota–
Siderosissegún pauta–
Aisladasin ARIA-E–
Junto con ARIA-E – Sintomática – ↗ Clínicamente grave –
Hemorragia cerebral > 1 cm (publicado, no individualizado)0,4 % · placebo 0,3 %

La raya sobre cada barra marca la media de la población indicada con la misma pauta. ARIA-H: modelo por genotipo, microhemorragias y siderosis basales (Zimmer 2025, eTabla 10). Gravedad y síntomas: proporciones de la ficha técnica. Siderosis: TRAILBLAZER-ALZ 6 según la pauta. Microhemorragias: entre ARIA-H menos siderosis y ARIA-H total, porque no hay cifra separada publicada.

De cada 100 pacientes como este

Riesgo pendiente de ARIA-E

–

Primer ARIA-E por infusión: el 58,3 % en las 3 primeras dosis, antes de la 4.ª (Zimmer 2025) y cerca del 90 % en 6 meses (TRAILBLAZER-ALZ 6). El reparto intermedio es aproximado.

Factores modificables y análisis multivariable de odds de ARIA-E Zimmer 2025

Qué podría cambiar el riesgo (análisis exploratorio)

Estas estimaciones proceden del análisis post hoc de Zimmer et al. (2025) y deben interpretarse con cautela, ya que no existe evidencia de ensayos que demuestre que modificar la presión arterial reduzca directamente la incidencia de ARIA.

Cómo pesa cada factor sobre las odds de ARIA-E (Forest plot)

Odds ratio ajustados de Zimmer 2025 (figura 3), en escala logarítmica de ×0,33 a ×3, frente al perfil de referencia del modelo. «Sin dato» se promedia con la distribución del ensayo; su barra muestra el efecto medio aproximado. «Supuesto» marca una extrapolación sin dato publicado.

Método del modelo y calibración

ARIA-E

1. Regresión logística de Zimmer 2025 (figura 3) con sus seis predictores y todas sus categorías: microhemorragias 1 (OR 1,44) y 2–4 (2,53), siderosis (2,18), Presión Arterial Media (PAM) 93–< 107 mmHg (1,39) y ≥ 107 mmHg (1,73), 74–< 108 CL (1,01) y ≥ 108 CL (1,31) y antihipertensivos (0,58).

2. El término de cada genotipo se calibra para que la media sobre la población del ensayo (microhemorragias y siderosis de la eTabla 10, PAM y Centiloides (CL en PET de amiloide) de sus terciles) reproduzca su tasa: 14,8 %, 24,1 % y 41,7 %. El OR del genotipo que resulta, , cae dentro del IC de los publicados (2,03 y 4,57).

3. Un dato que falta (CL, antihipertensivos o PA) se promedia con su distribución en el ensayo; para los antihipertensivos se supone un 50 %.

4. Pauta UE: × 0,644 (33/212 frente a 50/207 a 76 semanas en TRAILBLAZER-ALZ 6), sin diferencias entre genotipos (Q = 1,57; p = 0,46).

5. IC 95 %: 1.500 simulaciones deterministas que varían la tasa del genotipo, cada OR y la titulación, y recalibran en cada una.

ARIA-H y subtipos

ARIA-H total por genotipo, microhemorragias y siderosis: regresión logística ajustada a los 2021 tratados con genotipo conocido de la eTabla 10 (OR 1,66 con 1 microhemorragia, 4,55 con 2–4 y 3,66 con siderosis; desviación 11,8 con 11 grados de libertad [gl]), calibrada a 18,9 %, 31,0 % y 53,6 %.

ARIA-E con ARIA-H = 0,74 × ARIA-E (108 de 146, ficha técnica); el resto es ARIA-H aislada. PAM, CL y antihipertensivos actúan sobre la ARIA-H solo a través de la ARIA-E.

Pauta UE: ARIA-H × 0,925 (54/212 frente a 57/207); la aislada sube al bajar la ARIA-E, como en TRAILBLAZER-ALZ 6. Gravedad y síntomas: proporciones de la ficha técnica (pauta del ensayo). Siderosis = ARIA-H × 31/57 o × 19/54 según la pauta.

Qué no entra

  • Edad, estadio y criterios SEN. Deciden la candidatura, no cambian la estimación: el modelo final retuvo 6 de 42 variables.
  • Peso, sexo y biomarcadores plasmáticos. Asociados en análisis univariantes o en farmacovigilancia, pero no retenidos por el modelo multivariable.
  • APOE ε2 y ε3. Los estudios clasifican solo por número de alelos ε4.
  • Antitrombóticos. ARIA similar con y sin ellos.
  • Velocidad del aclaramiento. No modificó el riesgo (TRAILBLAZER-ALZ 4).

Límites

No está validado prospectivamente. Los OR vienen de un análisis post hoc sin interacciones y sin su matriz de covarianzas, así que el IC los trata como independientes. La distribución de PAM, CL y antihipertensivos en el ensayo se aproxima con sus terciles y un 50 % supuesto; en los análisis de sensibilidad el paciente típico cambia como mucho 1,5 puntos. Los ensayos excluyeron más de 4 microhemorragias y más de 1 foco de siderosis, y con siderosis basal solo hubo 50 tratados. Con la pauta UE no hubo ningún ARIA-E grave en 212 pacientes: las proporciones de gravedad y síntomas, tomadas de la pauta del ensayo, son conservadoras.

Comprobación contra datos publicados

Modelo = media de la población del ensayo para cada genotipo, mezclada con la proporción de genotipos de cada estudio; en la población elegible UE, sin siderosis basal. Solo la rama estándar de TRAILBLAZER-ALZ 6 es independiente: la pauta UE reutiliza el efecto de la titulación y la población elegible UE es un subgrupo de TRAILBLAZER-ALZ 2, que forma parte del ajuste. IC 95 % de Wilson.

Referencias bibliográficas y guías clínicas (Riesgo y candidatura)11
  1. 1Ficha técnica de Kisunla® (donanemab). Agencia Europea de Medicamentos. Registro comunitarioFT
    Documento regulatorio

    Hallazgos sobre ARIA

    • Población indicada (no portadores y heterocigotos, n = 710): cualquier ARIA 33 % frente a 13,5 % con placebo.
    • ARIA-E 20,6 %: leve 6,2 %, moderada 12,7 %, grave 1,4 %; sintomática 5,6 %.
    • ARIA-H 27,6 %: leve 14,4 %, moderada 5,5 %, grave 7,6 %; sintomática 1,1 %; aislada 12,4 % frente a 11,5 %.
    • Hemorragia cerebral > 1 cm 0,4 % frente a 0,3 %; ARIA mortal 0,4 %. Recurrencia: 24,3 % ARIA-E y 35,9 % ARIA-H.
  2. 2Mintun MA, et al. Donanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. doi:10.1056/NEJMoa2100708
    Ensayo aleatorizado fase 2 · TRAILBLAZER-ALZ · n = 257

    Hallazgos sobre ARIA

    Primera señal de seguridad: ARIA-E en el 26,7 % con donanemab frente al 0,8 % con placebo, mayoritariamente asintomático.
  3. 3Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239
    Ensayo aleatorizado fase 3 · TRAILBLAZER-ALZ 2 · n = 1736

    Hallazgos sobre ARIA

    ARIA-E 24,0 % (52 sintomáticas) frente a 2,1 %; ARIA-H 31,4 % frente a 13,6 %. Tres muertes relacionadas con el tratamiento con donanemab. Ensayo pivotal de la indicación.
  4. 4Zimmer JA, et al. Amyloid-related imaging abnormalities with donanemab in early symptomatic Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2025;82(5):461-469. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0065MODELO
    Análisis secundario de ensayos fase 2 y 3 + cohorte abierta · n = 3030

    Hallazgos sobre ARIA

    • ARIA-E 24,4 % (sintomática 5,8 %, grave 1,5 %) y ARIA-H 31,3 % frente a 1,9 % y 13,0 % con placebo; ARIA-H aislada 11,7–12,5 %; macrohemorragia 0,2–0,4 %.
    • Seis predictores de ARIA-E: alelos ε4 (OR 2,03 y 4,57), 2–4 microhemorragias (2,53), siderosis (2,18), PAM ≥ 107 mmHg (1,73), ≥ 108 CL (1,31) y antihipertensivos (0,58).
    • El 58,3 % del primer ARIA-E en las 3 primeras dosis (antes de la 4.ª infusión). ARIA similar con antitrombóticos.
    • Figura 3: OR de todas las categorías (1 microhemorragia 1,44; PAM 93–< 107 mmHg 1,39; 74–< 108 CL 1,01), que el modelo usa sin interpolar.
    • Suplemento 2: ARIA-E y ARIA-H por microhemorragias y siderosis basales y genotipo (eTabla 10), recurrencia tras reexposición (eTablas 12–13), síntomas (eTabla 6) y pauta de corticoides (eTabla 7). La eTabla 14 (univariante) no se usa: sus IC no cuadran con sus p.
  5. 5Wang H, et al. Modified titration of donanemab reduces ARIA risk and maintains amyloid reduction. Alzheimers Dement. 2025;21(4):e70062. doi:10.1002/alz.70062
    Ensayo aleatorizado fase 3b · TRAILBLAZER-ALZ 6 · n = 843

    Hallazgos sobre ARIA

    La titulación 350/700/1050 mg bajó el ARIA-E de 23,7 % a 13,7 % a 24 semanas (riesgo relativo 41 % menor) y de 24,2 % a 15,6 % a 52, con menor gravedad y la misma reducción de amiloide.
  6. 6Wang H, et al. The effect of modified donanemab titration on ARIA-E and amyloid reduction: 18-month results from TRAILBLAZER-ALZ 6. J Prev Alzheimers Dis. 2025;12(8):100266. doi:10.1016/j.tjpad.2025.100266TB6
    Ensayo aleatorizado fase 3b · resultados a 76 semanas

    Hallazgos sobre ARIA

    • ARIA-E 15,6 % frente a 24,2 %; sintomática 2,8 % frente a 4,8 %; ningún ARIA-E grave en RM con la titulación.
    • ARIA-H 25,5 % frente a 27,5 %: microhemorragias sin diferencia, siderosis 9,0 % frente a 15,0 %; ARIA-E con ARIA-H 11,3 % frente a 16,4 %.
    • Macrohemorragia 0,9 % (2/212) frente a 0,5 % (1/207).
    • ARIA-E por genotipo con la pauta del ensayo: 15,3 %, 24,1 % y 57,1 %; con la pauta UE, 13,3 %, 15,7 % y 23,8 % (sin heterogeneidad del efecto, p = 0,46). Todos los primeros ARIA-E sintomáticos, en las primeras 24 semanas.
  7. 7Salloway S, et al. TRAILBLAZER-ALZ 4: a phase 3 trial comparing donanemab with aducanumab on amyloid plaque clearance. Alzheimers Dement. 2025;21(5):e70293. doi:10.1002/alz.70293
    Ensayo aleatorizado fase 3 abierto · n = 148

    Hallazgos sobre ARIA

    ARIA-E 23,9 % con donanemab. La profundidad y la rapidez del aclaramiento de placa no modificaron el riesgo de ARIA.
  8. 8Zimmer JA, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer's disease: results from the TRAILBLAZER-ALZ 2 long-term extension. J Prev Alzheimers Dis. 2026;13(2):100446. doi:10.1016/j.tjpad.2025.100446
    Extensión a largo plazo de ensayo fase 3 · 3 años

    Hallazgos sobre ARIA

    Sin nuevas señales de seguridad respecto al perfil conocido.
  9. 9Jessen F, et al. Efficacy and safety of donanemab in the European eligible population: TRAILBLAZER-ALZ 2 post-hoc analyses. J Prev Alzheimers Dis. 2026;13(8):100605. doi:10.1016/j.tjpad.2026.100605
    Análisis post hoc de ensayo fase 3 · población elegible UE

    Hallazgos sobre ARIA

    ARIA-E 19,5 % (sintomática 4,9 %, grave 1,0 %); ARIA-H 26,4 % (sintomática 1,0 %, ninguna grave); aislada 12,5 % frente a 10,3 % con placebo. Sin muertes por ARIA; el 74,8 % de los ARIA-E fue asintomático.
  10. 10Brookfield N, et al. Donanemab for early symptomatic AD in the UK-indicated population. Neurodegener Dis Manag. 2026:1-11. doi:10.1080/17582024.2026.2723524
    Análisis post hoc agrupado · TRAILBLAZER-ALZ y ALZ 2

    Hallazgos sobre ARIA

    En no portadores y heterocigotos, ARIA-E 20,8 % frente a 1,6 % y ARIA-H 26,7 % frente a 11,6 %. Excluir homocigotos reduce el riesgo, pero no lo elimina.
  11. 11Ardayfio P, et al. Infusion-related reactions in donanemab-treated participants with early symptomatic Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2026;12(1):e70229. doi:10.1002/trc2.70229
    Análisis post hoc agrupado de 5 estudios · n = 2727

    Hallazgos sobre ARIA

    No analiza ARIA. Se usa para las reacciones a la perfusión: 8,3 %, el 77 % antes de la 4.ª dosis; la profilaxis en la reexposición no redujo el riesgo.